该同功酶选择性磷酸二酯酶-4抑制剂,ABI-4,衰减脂多糖在人类细胞和外周和中枢神经系统炎症的啮齿动物模型中的影响

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摘要

磷酸二酯酶-4(PDE4)的抑制剂已被批准用于炎症性疾病的治疗,但与剂量限制恶心…

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该同功酶选择性磷酸二酯酶-4抑制剂,ABI-4,衰减脂多糖在人类细胞和外周和中枢神经系统炎症的啮齿动物模型中的影响

亮点

ABI-4是一种新的脑渗透剂PDE4D节约PDE4抑制剂

•[ 123] ABI-4抑制LPS刺激的中枢和外周炎症

LPS诱导的赤字动机通过ABI-4衰减和在PDE4B显著小 - / - 。小鼠

炎症在正常老化减少了ABI-4和在PDE4B较低 - / - 。小鼠

PDE4B是PDE4亚型在ABI-4的作用机理牵涉

摘要

磷酸二酯酶-4抑制剂(PDE4)已被批准用于炎性病症的治疗,但与剂量限制性恶心和呕吐有关。这些副作用推测通过抑制PDE4D同工酶的介导。在这里,我们表现出牛逼他的新的脑渗透剂PDE4D节约PDE4抑制剂的抗炎作用,ABI-4。 ABI-4诱导的小鼠小神经胶质细胞和人PBMC TNF-α释放的脂多糖(LPS)的有效(EC 50〜14 nM)的抑制剂。 ABI-4(0.32毫克/千克)阻断促炎细胞因子(TNF-α,IL-1β,IL-6)血液和小鼠脑的LPS诱导的释放。在诱导内毒素葡萄膜炎的大鼠模型中,ABI-4(0.03-0.3毫克/千克)证实类固醇类在当LPS给药后4小时防止水状液的白细胞浸润功效。 LPS(0.32毫克/公斤×5天)引起的转运蛋白(TSPO)结合,其被阻止通过ABI-4的共同施用(0.32毫克/千克)的30%的上调。在一个范例来评估动机,LPS(0.32毫克/千克)减少的接收奖励的数量,其中作为效果是与ABI-4(P

< 0.05) or in PDE4B−/− mice. PDE4B was also shown to modulate brain and plasma levels of TNF-α and IL-1β in aged mice. Aged mice dosed chronically with ABI-4 (0.32 mg/kg) as well as aged PDE4B−/− mice, had significantly lower levels of TNF-α and IL-1β in brain and plasma relative to vehicle treated or PDE4+/+ mice. Together these data demonstrate that the PDE4D sparing, PDE4 inhibitor, ABI-4 retains potency and efficacy in exerting anti-inflammatory effects. This mechanism warrants further investigation in human disorders involving neuroinflammation.

缩写

cAMPadenosine 3\',5\'环monophosphateCOPDchronic阻塞性肺diseaseEAEexperimental自身免疫性encephalomyelitisIL-6interleukin 6IL-1βinterleukin1个betaLPSlipopolysaccharidePBMCperipheral血液monocytePDEphosphodiesterasePETpositron发射tomographyTLR4Toll-给药的小鼠显著钝化样受体4TNF-αtumor坏死因子alphaTSPOtranslocator蛋白

关键词

磷酸二酯酶4LPSTSPONeuroinflammationAgingMicroglia

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