从Gαs混合RA滑膜细胞的促炎受体开关Gαi信令由β抑制蛋白介导的PDE4招募

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摘要

在慢性炎症,通过磷酸二酯酶-4预防的cAMP降解的(PDE4)的抑制可以是抗炎治疗。然而,PDE4 INHIB …

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从Gαs混合RA滑膜细胞的促炎受体开关Gαi信令由β抑制蛋白介导的PDE4招募

亮点

•关节炎滑膜细胞中检测到

主要Gαs耦合的神经递质受体

咯利普兰有/无Gαs激动剂增加下对预期缺氧TNF。

在滑膜材料,4型磷酸二和β抑制蛋白的相互作用证实。

咯利普兰加Gαs激动剂增加磷酸化ERK1 / 2确认从Gαs交换机Gαi。

这促炎开关可能负责在RA 4抑制剂型磷酸二酯酶的无效率。

摘要

目的

在慢性炎症,通过磷酸二酯酶-4预防的cAMP降解的(PDE4)的抑制可以是抗炎治疗。然而,PDE4抑制是类风湿领域uneffectivehritis(RA)。最近的研究表明,PDE4 /β抑制蛋白在β肾上腺素能受体相互作用导致切换从Gαs到Gαi信令和ERK1 / 2的活化。在信令这样的交换机可能引发促炎症效应。我们的目的是调查这个可能Gαs到Gαi信令开关在RA和骨关节炎(OA)混合滑膜细胞。

的方法

滑膜进行治疗单独或与肾上腺素,多巴胺能的组合,和腺苷能药物,咯利普兰(PDE4抑制剂),Gαi信令(百日咳毒素),和蛋白的阻断剂的抑制剂激酶A(PKA)。下含氧量正常或低氧条件下,促炎症TNF是读出的参数。我们通过成像技术研究PDE4和β抑制蛋白的共表达和相互作用。磷酸化ERK1 / 2的表达ANALY通过western印迹捷思。

结果

在RA和OA滑膜混合具有所有主要Gαs耦合神经递质受体。在缺氧条件下,特别是在RA细胞,Gαs偶联型受体激动剂意外增加TNF和各自的拮抗剂降低TNF。在缺氧条件下,咯利普兰单独或咯利普兰加Gαs激动剂增加TNF,其通过百日咳毒素或PKA抑制逆转。共定位和PDE4的相互作用和β抑制蛋白在滑膜组织和细胞中证实。 Gαs激动剂或咯利普兰加Gαs激动剂增加磷酸化ERK1 / 2的表达。

结论

该研究在人关节炎滑膜组织呈现来自Gαs意想不到的促炎开关Gαi信号,这依赖于PDE4 /β抑制蛋白的相互作用。这个现象是最有可能负责PDE4抑制剂和Gαs激动剂在RA的效力降低的

关键词

慢性arthritisTNFSympathetic neurotransmittersG蛋白偶联receptorsPDE4β-arrestinView全文
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