Apremilast是选择性PDE4抑制剂与先天免疫调节作用

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Apremilast,磷酸二酯酶4(PDE4)的口服小分子抑制剂,正处于发展为慢性炎性病症,并且已经显示出effica …

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Apremilast是选择性PDE4抑制剂与先天免疫调节作用

亮点

当前分析研究了阿普斯特药效学性质

•[123 ] Apremilast激活CREB ​​/ ATF-1途径,并且不结合人cereblon。

Apremilast不影响B / T细胞扩增或免疫球蛋白的产生。

的影响阿普斯特上先天免疫比上适应性免疫更大。

Apremilast是PDE4调节炎症介质的选择性抑制剂。

摘要

Apremilast,一个磷酸二酯酶4(PDE4)的口服小分子抑制剂,正处于发展为慢性炎性病症,并已示于牛皮癣,牛皮癣关节病,和白塞氏综合征功效。在2014年3月,美国食品和药物管理局批准阿普斯特对于t他治疗的成年患者的活动性银屑病关节炎。阿普斯特的特性进行了评估,以确定使用先天和适应性免疫的模型的特异性,对细胞内信号传导,基因和蛋白表达的影响,以及在体内药理学。 Apremilast抑制从所有四个亚族PDE4同种型(A1A,B1,B2,C1和D2),并在10至100nm的范围内的IC 50个值。 Apremilast没有显著抑制其它PDE,激酶,酶,或受体。尽管这两个阿普斯特和沙利度胺份额邻苯二甲酰亚胺环结构,阿普斯特缺乏戊二酰亚胺环并因此不能结合到cereblon,沙利度胺作用的目标。在单核细胞和T细胞,阿普斯特升高胞内cAMP和该蛋白的诱导的磷酸化激酶A衬底CREB和活化转录因子1,同时抑制NF-κB转录活性,从而导致上调和下调经由TLR4诱导的几个基因。 Apremilast降低干扰素α产生由浆细胞样树突细胞和抑制T细胞的细胞因子产生,但对B细胞分泌免疫球蛋白的影响不大。在转基因的T细胞和B细胞转移小鼠模型,阿普斯特(5毫克/千克/天口服)不影响T或B细胞的克隆扩增,并且对它们的活化标志物的表达很少或没有影响。的阿普斯特上先天免疫的作用是在雪貂肺中性白细胞增多模型,它允许抑制剂胃肠道副作用(恶心,呕吐)监测已知PDE4的测试。 Apremilast显著抑制肺中性白细胞增多在1毫克/千克,但没有不吨诱导显著催吐反射剂量

< 30 mg/kg. Overall, the pharmacological effects of 阿普斯特 are consistent with those of a targeted PDE4 inhibitor, with selective effects on innate immune responses and a wide therapeutic index compared to its gastrointestinal side effects.

缩写

的ANOVAanalysis varianceATF-1activating转录因子1CCL-2chemokine配体2CCL-8chemokine配体8CCL-18chemokine配体18CCR-1chemokine受体1CRBNcereblonCREcAMP响应elementCREBcAMP反应元件结合proteinCXCL-5CXC细胞因子配体5DCsdendritic cellsDMSOdimethyl sulfoxideEC50half最大效应concentrationED50half最大效应药物concentrationELISAenzyme联通过cAMPFPfluorescence polarizationHELhen蛋lysozymeIC50half最大抑制concentrationIgimmunoglobulinILinterleukinIP-10interferon诱导蛋白1LPSlipopolysaccharideMCP-1monocyte趋化蛋白1MCP-2monocyte趋化蛋白2MHCmajo激活免疫assayEpacexchange蛋白ř组织相容性complexMIP-1αRmacrophage炎性蛋白1-αreceptorMIP-4macrophage炎性蛋白4MX1myxovirus耐1NF-κBnuclear因子-κBBNKnatural killerOVAovalbuminPBMCsperipheral血单核cellsPBSphosphate缓冲salinePDE4phosphodiesterase 4PKAprotein激酶APsApsoriatic细胞因子的arthritisSOCS-3suppressor信令3TLRtoll状receptorTNFtumor坏死因子

关键字

ApremilastPhosphodiesterase inhibitorPreclinical药物evaluationPsoriasisPsoriatic arthritisSpondyloarthropathiesView摘要

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